Stand: 21.12.2016


Zusammenfassung Vortrag PD Dr. Theurich, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
Thema: Einfluss von Mutationen im VHL-Gen auf die Antigenpräsentationsfunktion von B-Zellen

Allgemeiner Hintergrund – das Immunsystem
Unser Körper muss sich täglich mit Krankheitserregern und defekten Zellen, die sich zu Krebszellen entwickeln könnten, auseinandersetzen. Neben einem ersten Schutzwall durch die Haut und Schleimhäute spielt hierfür unser Immunsystem die entscheidende Rolle. Das Immunsystem ist hochkomplex und besteht aus einer großen Zahl von unterschiedlichen Zellentypen, die alle miteinander interagieren, jedoch für sich genommen spezialisierte Aufgaben erfüllen.

Evolutionsbiologisch kann man einen sehr alten Teil des Immunsystems, der bei allen Säugetieren bereits mit der Geburt voll funktionstüchtig ist, von einem jüngeren Teil unterscheiden, der sich erst durch die Auseinandersetzung mit der Umwelt entwickelt. Zu den Bestandteilen der angeborenen Immunität gehören Entzündungseiweiße (z.B. das Komplementsystem), Granulozyten, Mastzellen und Fresszellen (Makrophagen und dendritische Zellen). Mit Hilfe der angeborenen Immunität werden eingedrungene Bakterien und Pilzsporen erkannt und eliminiert. Beispielsweise nehmen Fresszellen Erreger in sich auf und verdauen sie. Besonders effektiv können sie dies tun, wenn ein Erreger zuvor durch Entzündungseiweiße markiert werden konnte. Die verdauten Bruchstücke des Erregers (sogenannte Antigene) präsentieren Fresszellen anschließend an ihrer Zelloberfläche. Dieses Phänomen nennt man Antigenpräsentation. Hierdurch werden weitere Immunzellen - insbesondere sogenannte Lymphozyten – angelockt und aktiviert.

Lymphozyten gehören zum jüngeren Teil des Immunsystems, den man auch als adaptiven Arm bezeichnet. Adaptiv bedeutet in diesem Fall, dass die Lymphozyten, die in unserem Körper umherpatrouillieren, „ausgebildet“ wurden alle Antigene zu erkennen, die in unserem Körper normalerweise nicht vorkommen und damit als fremd oder eingedrungen zu werten sind. Lymphozyten haben sich gewissermaßen mit unserem Körper und der Umwelt auseinandergesetzt und angepasst (adaptiert). Kommen Lymphozyten - zum Beispiel durch Antigenpräsentation auf Fresszellen - mit dem für sie spezifischen Antigen in Kontakt, werden sie aktiviert. Dies geschieht in der Regel nur, wenn dieses Antigen wirklich exakt zu ihnen passt (Schlüssel-Schloss-Prinzips). Die adaptive Immunantwort ist also sehr spezifisch und nicht mehr so breit wirksam wie die der angeborenen Immunität. Beide Teile ergänzen sich jedoch perfekt.

Lymphozyten werden vor allem in zwei große Gruppe unterteilt, benannt nach dem Organ ihrer Herkunft: Erstens B-Lymphozyten, die sich im Knochenmark (Bone marrow) entwickeln, und zweitens T-Lymphozyten, die aus dem Thymus stammen. Sie werden auch B- oder T-Zellen genannt. B-Zellen habe die Besonderheit, dass sie Antikörper produzieren können und in die Blutlaufbahn und Gewebe abgeben. Antikörper sind lösliche Eiweiße, die ebenso nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip sehr spezifisch ein Antigen erkennen und binden können. Hierdurch werden Erreger entweder gleich eliminiert oder eine Immunantwort befördert. Die Antikörperbildung durch B-Zellen (genauer: man nennt sie dann Plasmazellen) ist auch das Prinzip, auf dem alle Impfungen beruhen. Wenn der Organismus bereits einmal in Kontakt mit einem bestimmten Antigen kam, liegen bereits spezifische Antikörper vor, so dass diese sofort eine Immunreaktion auslösen können, wenn der Erreger mit dem entsprechenden Antigen in den Körper eingedrungen ist. Hatte der Körper noch keinen Kontakt zu einem Antigen, dauert es einige Tage (bis zu zwei Wochen) bis spezifische Antikörper gebildet wurden.

Erst seit wenigen Jahren weiß man, dass B-Zellen unter bestimmten Umständen auch Antigene präsentieren und sogenannte regulatorische Eigenschaften haben können. In unserem Labor beschäftigen wir uns besonders mit diesen beiden Eigenschaften von B-Zellen und haben dies auch in dem hier beschriebenen Projekt getan. Hier haben wir untersucht, ob eine Mutation des VHL Gens einen Einfluss auf die Antigenpräsentationsfunktion von B-Zellen hat. Nun fragen Sie zurecht, warum?

Hintergrund zum Forschungsprojekt VHL-Genmutationen & B-Zellfunktion
Zellen des Menschen sind ständigen Anpassungsvorgängen an ihre Umgebung unterworfen und müssen ihre Stoffwechselvorgänge an die verfügbaren Nährstoffe und den Sauerstoffgehalt des Gewebes anpassen. Bei Entzündungen und Tumorerkrankungen kann es schnell zu einem Sauerstoffmangel (Hypoxie) im betroffenen Gewebe kommen. Immunzellen sind speziell auf solche hypoxische Bedingungen angepasst und gewinnen ihre Energie dann vornehmlich aus Zucker (Glukose). Zentrale Faktoren, die den Zellstoffwechsel bei Sauerstoffmangel in diesem Sinne anpassen, gehören zu den „Hypoxie-induzierten Faktoren (Hif). Hif-Proteine werden unter anderem durch das VHL-Genprodukt gesteuert, und bei einer VHL-Mutation kann es zu einer dauerhaften Aktivierung von Hif kommen. Dieser Zustand gaukelt der Zellen dann einen permanenten Sauerstoffmangel vor. Wir haben uns daher gefragt, ob ein durch VHL-Mutation bedingter, vorgetäuschter Sauerstoffmangel die Funktion von B-Zellen verändert. Speziell haben wir hier de Antigenpräsentation untersucht. Insgesamt konnten wir mithilfe der VHL-Selbsthilfegruppe fünfzehn Freiwillige gewinnen, die bereits waren, unser Projekt mit einer Blutprobe zu unterstützen. Dafür an dieser Stelle ein sehr herzliches Dankeschön!

Wir konnten nachweisen, dass B-Zellen von VHL Betroffenen im Vergleich zu Kontrollprobanden deutlich weniger stark aktivierbar sind durch eine sogenannte CD40L-Stimulation. Dies zeigte sich sowohl in der Zellmorphologie mit kleineren B-Zellen nach CD40 Stimulation bei VHL Spendern (siehe Abbildung), als auch anhand der Expression bestimmter Oberflächeneiweiße (CD80 und CD86) auf den B Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Antigenpräsentation und Aktivierung von T-Zellen spielen. Als Ursache für die geringere Aktivierbarkeit der B-Zellen von VHL-Betroffenen haben wir einen abgeschwächten Informationsfluss innerhalb der B-Zellen als Reaktion auf den CD40L-Stimulus identifizieren können. Hier waren ganz bestimmte Eiweiße in den B-Zellen vermindert. Insgesamt zeigte sich die verringerte Antigenpräsentation der VHL-B-Zellen auch darin, dass T-Zellen schwächer aktiviert wurden.

Ob diese Befunde, die bislang ausschließlich in vitro, d.h. „im Reagenzglas“, erhoben wurden, sich auch im komplexen Zusammenspiel der Immunzellen im Körper nachweisen lassen, ist Gegenstand weiterer Forschung. Nichtsdestotrotz eröffnen unsere Ergebnisse eine neue Perspektive für das Verständnis der Auswirkungen von VHL-Mutationen auf das Immunsystem.

Im Namen meiner Kollegen, insbesondere Herrn Professor Michael von Bergwelt-Baildon und Herrn Dr. Hans J. Becker, danke ich den Studienteilnehmern und Mitgliedern des Vereins VHL-Betroffener Familien nochmals herzlich für die Unterstützung und hoffe, dass wir auch in der Zukunft mit Ihrer Hilfe rechnen können. Wenn Sie Fragen an uns haben, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme an die unten genannte Adresse.

Kontakt:
Universitätsklinikum Köln, Klinik I für Innere Medizin
Cancer & Immuno-Metabolism Research Group
(Haus 15, 1. OG)
Kerpener Str. 62, 50937 Köln
Tel: 0221-478-4004
Email: sebastian.theurich@uk-koeln.de

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